A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation
Stéphanie Solier
(1)
,
Sebastian Müller
(1)
,
Tatiana Cañeque
(1)
,
Antoine Versini
(1)
,
Arnaud Mansart
(2)
,
Fabien Sindikubwabo
(1)
,
Leeroy Baron
(1)
,
Laila Emam
(2)
,
Pierre Gestraud
(3, 4)
,
G. Dan Pantoș
(5)
,
Vincent Gandon
(6)
,
Christine Gaillet
(1)
,
Ting-Di Wu
(3, 7, 8)
,
Florent Dingli
(9, 7)
,
Damarys Loew
(9, 7)
,
Sylvain Baulande
(3, 7)
,
Sylvère Durand
(10)
,
Valentin Sencio
(11)
,
Cyril Robil
(11)
,
François Trottein
(11)
,
David Péricat
(12)
,
Emmanuelle Näser
(12)
,
Céline Cougoule
(12)
,
Etienne Meunier
(12)
,
Anne-Laure Bègue
(3, 4, 7)
,
Hélène Salmon
(3, 4, 7)
,
Nicolas Manel
(3, 4, 7)
,
Alain Puisieux
(1)
,
Sarah Watson
(13, 7)
,
Mark Dawson
(14)
,
Nicolas Servant
(3, 4)
,
Guido Kroemer
(10, 15, 16)
,
Djillali Annane
(2, 17)
,
Raphaël Rodriguez
(1)
1
CBMCT - UMR 3666 / U1143 -
Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique
2 2I - Infection et inflammation
3 Institut Curie [Paris]
4 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
5 University of Bath [Bath]
6 ICMMO - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
7 PSL - Université Paris Sciences et Lettres
8 MIC - Multimodal Imaging Center (Centre d'Imagerie Multimodale)
9 Laboratoire de Spectrométrie de Masse Protéomique
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 CIIL - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
12 IPBS - Institut de pharmacologie et de biologie structurale
13 Departement d'Oncologie médicale [Paris]
14 University of Melbourne
15 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
16 Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
17 Hôpital Raymond Poincaré (Garches) [GHU AP-HP Université Paris-Saclay]
2 2I - Infection et inflammation
3 Institut Curie [Paris]
4 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
5 University of Bath [Bath]
6 ICMMO - Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
7 PSL - Université Paris Sciences et Lettres
8 MIC - Multimodal Imaging Center (Centre d'Imagerie Multimodale)
9 Laboratoire de Spectrométrie de Masse Protéomique
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 CIIL - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
12 IPBS - Institut de pharmacologie et de biologie structurale
13 Departement d'Oncologie médicale [Paris]
14 University of Melbourne
15 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
16 Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
17 Hôpital Raymond Poincaré (Garches) [GHU AP-HP Université Paris-Saclay]
Sebastian Müller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761131
- ORCID : 0000-0002-3423-5364
Antoine Versini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1238579
- ORCID : 0000-0001-9799-2701
- IdRef : 255912641
Arnaud Mansart
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1093701
- IdHAL : arnaud-mansart
- ORCID : 0000-0003-1442-8924
- IdRef : 156209624
Fabien Sindikubwabo
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1309222
- IdHAL : fl123
Pierre Gestraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 890522
- ORCID : 0000-0002-3893-9879
Vincent Gandon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767073
- ORCID : 0000-0003-1108-9410
- IdRef : 066932416
Florent Dingli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765349
- ORCID : 0000-0002-7715-2446
Damarys Loew
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762943
- ORCID : 0000-0002-9111-8842
Sylvain Baulande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764519
- ORCID : 0000-0003-3104-1684
- IdRef : 069811245
Valentin Sencio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 794520
- ORCID : 0000-0002-6379-4317
Cyril Robil
- Fonction : Auteur
- PersonId : 809150
- ORCID : 0000-0002-3607-244X
François Trottein
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175543
- IdHAL : francois-trottein
- ORCID : 0000-0003-3373-1814
- IdRef : 095002952
Nicolas Manel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759207
- ORCID : 0000-0002-1481-4430
- IdRef : 095062467
Alain Puisieux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 772481
- ORCID : 0000-0002-9938-3798
- IdRef : 102162492
Sarah Watson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759949
- ORCID : 0000-0003-4534-8783
Nicolas Servant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 918596
- ORCID : 0000-0003-1678-7410
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
- IdRef : 071283250
Djillali Annane
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761134
- ORCID : 0000-0001-6805-8944
- IdRef : 070300917
Raphaël Rodriguez
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 771479
- ORCID : 0000-0001-7668-446X
- IdRef : 094813035
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Résumé
Inflammation is a complex physiological process triggered in response to harmful stimuli 1 . It involves cells of the immune system capable of clearing sources of injury and damaged tissues. Excessive inflammation can occur as a result of infection and is a hallmark of several diseases 2–4 . The molecular bases underlying inflammatory responses are not fully understood. Here we show that the cell surface glycoprotein CD44, which marks the acquisition of distinct cell phenotypes in the context of development, immunity and cancer progression, mediates the uptake of metals including copper. We identify a pool of chemically reactive copper (ii) in mitochondria of inflammatory macrophages that catalyses NAD(H) redox cycling by activating hydrogen peroxide. Maintenance of NAD + enables metabolic and epigenetic programming towards the inflammatory state. Targeting mitochondrial copper (ii) with supformin (LCC-12), a rationally designed dimer of metformin, induces a reduction of the NAD(H) pool, leading to metabolic and epigenetic states that oppose macrophage activation. LCC-12 interferes with cell plasticity in other settings and reduces inflammation in mouse models of bacterial and viral infections. Our work highlights the central role of copper as a regulator of cell plasticity and unveils a therapeutic strategy based on metabolic reprogramming and the control of epigenetic cell states.
Origine : Publication financée par une institution
licence : CC BY - Paternité
licence : CC BY - Paternité